Wytyczne 2018 postępowania z pacjentami z Zaburzeniem Dwubiegunowym Kanadyjskiej Organizacji Leczenia Nastroju i Lęku (CANMAT) oraz Międzynarodowego Towarzystwa Zaburzeń Dwubiegunowych (ISBD)
DOI: 10.1111/bdi.12609
6 ZABURZENIE DWUBIEGUNOWE TYPU II
6.1 Prezentacja Zaburzenia Dwubiegunowego typu II
ZDII jest odrębnym zaburzeniem od ZDI, o podobnej częstości występowania w Kanadzie (0,67% w porównaniu do 0,87% w przypadku ZDI). Do rozpoznania ZDII wymagany jest jeden lub więcej epizodów hipomanii, jeden lub więcej epizodów depresji i brak epizodów maniakalnych. Kryteria hipomanii według DSM-5 są podobne do kryteriów manii, przy czym objawy są nietypowe dla danej osoby, obserwowalne przez inne osoby i trwają co najmniej 4 kolejne dni. W przeciwieństwie do manii, nie mogą być na tyle ciężkie, żeby powodować znaczne upośledzenie lub wymagać hospitalizacji, nie może też występować psychoza. Co więcej, DSM-5 dodał również do hipomanii specyfikator cech mieszanych. Diagnoza ZDII jest zazwyczaj stabilna w czasie, chociaż ryzyko konwersji w ZDI może być wyższe na wczesnym etapie zaburzenia, co sugeruje, że ZDII może być czynnikiem ryzyka lub objawem prodromalnym ZDI u niektórych pacjentów.
Chociaż hipomania jest z definicji mniej poważna niż mania, to niepełnosprawność związana z ZDII jest porównywalna z tą związaną z ZDI, a obciążenie ekonomiczne ZDII jest nawet czterokrotnie większe. Dzieje się tak dlatego, że u pacjentów z ZDII objawy utrzymują się równie długo, jak u pacjentów z ZDI, z przeważającymi objawami nastroju w fazie depresyjnej. Wskaźniki prób samobójczych i samobójstw dokonanych są podobne w ZDI i ZDII, przy czym około jedna trzecia pacjentów z ZDII próbuje popełnić samobójstwo w przebiegu swojego zaburzenia, a jeden na dwudziestu pięciu samobójstwa dokonuje.
6.2 Leczenie farmakologiczne Zaburzenia dwubiegunowego typu II
6.2.1 Ogólne uwagi dotyczące interpretacji zaleceń
Leczenie ZDII jest niedostatecznie zbadane w porównaniu do leczenia ZDI. Jest to prawdopodobnie spowodowane utrzymującym się od dawna, ale nieudowodnionym przekonaniem, że ZDII jest mniej poważną postacią ZD. Liczba RCT w ZDII jest znacznie mniejsza niż w ZDI, a badania, które istnieją, często mają niewystarczającą moc. Często zdarza się również, że do badań włącza się pacjentów zarówno z ZDII, jak i ZDI, bez osobnego przedstawiania wyników, co utrudnia ustalenie, czy istnieją klinicznie znaczące różnice w odpowiedzi na leczenie między tymi dwoma zaburzeniami. Jest to istotne, ponieważ choć doświadczenie kliniczne i wyniki wielu badań sugerują, że odpowiedź na leki normotymiczne i leki przeciwpsychotyczne jest podobna w przypadku ZDII i ZDI, istnieje wystarczająco dużo wyjątków sugerujących, że nie należy tego traktować jako pewnika. Dotyczy to również leków przeciwdepresyjnych, które mogą mieć bardziej pomyślny stosunek ryzyka do korzyści w ZDII (omówiono poniżej). Dlatego też przy formułowaniu naszych zaleceń badaniom, do których włączono pacjentów zarówno z ZDII, jak i ZDI, ale nie podano wyników oddzielnie dla ZDII, przypisano status poziomu 4 (opinia eksperta), jeśli odsetek pacjentów z ZDII był mniejszy niż 50%.
Względny niedostatek dużych, metodologicznie rzetelnych badań klinicznych w ZDII stwarza wyzwania w formułowaniu wytycznych opartych na dowodach naukowych. Jak się okaże, w przypadku ZDII dostępnych jest mniej metod leczenia opartych na wysokiej jakości dowodach naukowych w porównaniu z ZDI oraz mniej zaleceń dotyczących leczenia pierwszego rzutu. Ograniczenia bazy dowodowej wymagają świadomości niuansów dostępnych badań i większego polegania na doświadczeniu klinicznym. W związku z tym staraliśmy się jasno przedstawić uzasadnienie wyboru leczenia pierwszego, drugiego i trzeciego rzutu w przypadku hipomanii, depresji oraz leczenia podtrzymującego tego ważnego zaburzenia. Istnieje wyraźna, pilna potrzeba przeprowadzenia badań w ZDII o odpowiedniej mocy statystycznej obejmujących wszystkie fazy zaburzenia.
6.2.2 Ostre leczenie hipomanii
Ogólne zasady do oceny manii stosują się również do oceny hipomanii. U części pacjentów hipomania nie powoduje żadnego lub jedynie niewielkie upośledzenie funkcjonowania, a nawet może wiązać się z krótkimi okresami funkcjonowania powyżej normy. Jednakże przedłużająca się, stosunkowo ciężka, mieszana lub drażliwa hipomania może być szkodliwa. Leczenie powinno polegać na przerwaniu stosowania leków, które mogą nasilać lub przedłużać objawy (w tym leków przeciwdepresyjnych i stymulantów), a także na rozpoczęciu odpowiedniej farmakoterapii.
Niestety, wiele standardowych leków stosowanych w leczeniu manii, w tym lit i większość atypowych leków przeciwpsychotycznych, nie zostało przebadanych w leczeniu hipomanii. Przeprowadzono cztery badania kontrolowane placebo, w których badano walproiniany(poziom 4), N-acetylocysteinę (poziom 4) i kwetiapinę (poziom 4), a także jedno otwarte badanie dotyczące risperidonu (poziom 4) w ostrej hipomanii. Badania te generalnie sugerowały skuteczność, ale wszystkie miały istotne słabości, w tym jedną lub więcej z następujących cech: (I) mała liczebność próby, (II) mieszane próby z ZDI, ZDII i ZD NOI; (III) mieszane próby z hipomanią i manią oraz (IV) pozytywne wyniki w przypadku niektórych, ale nie wszystkich rezultatów. Niewielka liczba pacjentów i mieszane próby oznaczają, że nawet badania kontrolowane placebo spełniły jedynie kryteria dowodów poziomu 4 (Tabela 1).
Te ograniczenia metodologiczne, w połączeniu z brakiem dowodów z badań klinicznych dla wielu leków, utrudniają przedstawienie konkretnych sugestii dotyczących leczenia hipomanii. Doświadczenie kliniczne wskazuje, że wszystkie leki przeciwmaniakalne są skuteczne również w leczeniu hipomanii. Dlatego też, gdy hipomania jest częsta, ciężka lub na tyle upośledzająca, że wymaga leczenia, lekarze powinni rozważyć leki stabilizujące nastrój, takie jak lit lub walproiniany i/lub atypowe leki przeciwpsychotyczne. N-acetylocysteina również może być korzystna, ale potrzebne są dalsze badania.
6.2.3 Ostre leczenie depresji w ZDII
Ogólne zasady do oceny depresji u pacjentów z ZDI stosują się również do pacjentów z ZDII. Opcje leczenia pierwszej, drugiej i trzeciej linii są wymienione poniżej i przedstawione w Tabeli 19. Szczegółowe rozważania dotyczące każdego leczenia są podkreślone w odpowiednich sekcjach. Możliwości leczenia pierwszego, drugiego i trzeciego rzutu wymieniono poniżej i przedstawiono w Tabeli 19. Szczegółowe rozważania dotyczące każdego leczenia omówiono w odpowiednich sekcjach.
Tabela 19. Siła dowodów i zalecenia dotyczące leczenia w przypadku ostrego leczenia depresji dwubiegunowej typu II
Rekomendacje | Środek leczniczy | Poziom dowodów |
| Pierwszy rzut | Kwetiapina | Poziom 1 |
| Drugi rzut | Lit | Poziom 2 |
| Lamotrygina | Poziom 2 | |
| Bupropion (wspom.) | Poziom 2 | |
| EW | (Poziom 3) | |
| Sertralina ª | Poziom 2 | |
| Wenlafaksyna ª | Poziom 2 | |
| Trzeci rzut | Agomelatyna (wspom.) | Poziom 4 |
| Bupropion (wspom.) | Poziom 4 | |
| Walproiniany | Poziom 4 | |
| EPA (wspom.) | Poziom 4 | |
| Fluoksetyna ª | Poziom 3 | |
| Ketamina (i.v. lub podjęzykowo) (wspom.) | Poziom 3 | |
| N-acetylocysteina (wspom.) | Poziom 4 | |
| Pramipeksol (wspom.) | Poziom 3 | |
| T3/T4 hormony tarczycowe (wspom.) | Poziom 4 | |
| Tranylcypromina | Poziom 3 | |
| Zyprazydon ᵇ | Poziom 3 | |
| Nie zalecane | Paroksetyna | 2 negatywny |
wspom., wspomagająco; EW, zabiegi EW (terapia elektrowstrząsowa); EPA, kwas eikozapentaenowy.
ª Dla pacjentów z depresją czystą (nie-mieszaną).
ᵇ Dla pacjentów z depresją i mieszaną hipomanią.
Pierwszy rzut
Kwetiapina jest jedynym zalecanym leczeniem pierwszego rzutu w przypadku depresji ZDII (poziom 1). Połączone analizy pięciu identycznie zaprojektowanych badań wykazały, że kwetiapina była skuteczniejsza od placebo, a ponadto była równie skuteczna w leczeniu ostrej depresji u pacjentów ZDI i ZDII. Ten ostatni wniosek należy pogodzić z faktem, że kwetiapina okazała się skuteczniejsza od placebo tylko w trzech z pięciu osobnych badań z udziałem pacjentów z ZDII, podczas gdy w przypadku pacjentów z ZDI wyniki te były lepsze od wyników wszystkich pięciu badań. Wynika to prawdopodobnie z faktu, że mniejsza próba pacjentów z ZDII – do każdego z badań włączono tylko około połowę liczby pacjentów z ZDII w stosunku do ZDI – dostarczyła mniejszą moc statystyczną dla ZDII. Wreszcie badania otwarte sugerują również skuteczność kwetiapiny stosowanej wspomagająco (poziom 4).
Drugi rzut
Leczenie drugiej linii obejmuje lit, najlepiej w stężeniu w surowicy 0,8–1,2 mEq/l (poziom 2) (rycina 5) oraz leki przeciwdepresyjne: sertralinę (poziom 2) i wenlafaksynę (poziom 2), głównie u pacjentów z czystą (nie-mieszaną) depresją (rycina 6). Lamotrygina (poziom 2) jest również zalecana jako lek drugiego rzutu pomimo sprzecznych dowodów, a uzasadnienie tego przedstawiono na rycinie 7.
Dlaczego lit jest zalecany jako lek drugiego rzutu w leczeniu depresji dwubiegunowej typu II?
Pogodzenie sprzecznych danych
W 16-tygodniowym badaniu RCT z podwójnie ślepą próbą lit był tak samo skuteczny jak sertralina i połączenie lit + sertralina, co kwalifikuje lit do dowodów poziomu 2. Dodatkowe dane potwierdzające pochodzą z badania z pojedynczą ślepą próbą, które wykazało, że lit był tak samo skuteczny jak lamotrygina w leczeniu depresji ZDII w okresie 6 tygodni. Jednakże żadne z tych badań nie miało ramienia placebo.
Pozytywne dane kontrolowane placebo pochodzą z 4 małych badań krzyżowych kontrolowanych placebo, przeprowadzonych w latach 60. i 70. XX wieku, w których lit był skuteczny w mieszanej próbie ZDI i ZDII pacjentów z depresją. W dwóch badaniach wyniki dla ZDII przedstawiono osobno i były one identyczne jak w przypadku ZDI (łączny wskaźnik odpowiedzi = 65% dla obu).
Dla kontrastu w jedynym nowoczesnym badaniu z równoległą grupą kontrolowaną placebo lit nie był lepszy od placebo w depresji ZDll. Ponadto lit był mniej skuteczny niż wenlafaksyna w 12-tygodniowym RCT.
Potencjalne wyjaśnienie może mieć związek z minimalnym stężeniem litu w surowicy. Poziomy litu wahały się od 0,8 do 1,3 mEq/l i często były na górnym końcu tego zakresu w starszych kontrolowanych placebo RCT, podczas gdy w negatywnym kontrolowanym placebo RCT średni poziom litu w surowicy był niższy (<0,61 mEq/l w połączonej próbie ZDI + ZDII, nie podanej osobno dla ZDII). Tak więc optymalny poziom w surowicy w leczeniu depresji dwubiegunowej typu II jest niejasny. Jednakże na podstawie badań ZDII kontrolowanych placebo, a także badań ZDI kontrolowanych placebo, najbardziej korzystny wydaje się poziom w surowicy wynoszący 0,8–1,2 mEq/l.
Oprócz dowodów na skuteczność w leczeniu ostrej depresji, lit wykazuje również skuteczność w zapobieganiu epizodom zaburzeń nastroju w ZDII. Dlatego ogólnie rzecz biorąc wierzymy, że dowody, choć mieszane, uzasadniają rekomendowaniu litu jako leku drugiego rzutu w leczeniu depresji ZDII.
Rycina 5 Lit jako lek drugiego rzutu w depresji dwubiegunowej typu II: Podsumowanie dowodów.
ZDI, Zaburzenie Dwubiegunowe typu I; ZDII, Zaburzenie Dwubiegunowe typu II; ZDNOI, Zaburzenie Dwubiegunowe nieokreślone inaczej; RCT, randomizowane badanie kontrolowane
Czy leki przeciwdepresyjne powinny być stosowane w depresji dwubiegunowej typu II?
Odnosząc się do kontrowersji
Kwestia, czy, a jeśli tak, to kiedy i jak stosować leki przeciwdepresyjne w ZDII, pozostaje kontrowersyjna ze względu na obawy dotyczące zarówno bezpieczeństwa (w szczególności możliwości zmiany fazy na hipomaniakalną, wystąpienia objawów mieszanych i wzmożenia cykliczności), jak i skuteczności.
W odniesieniu do bezpieczeństwa, metaanaliza porównująca częstość występowania podwyższonych nastrojów związanych ze stosowaniem leków przeciwdepresyjnych w ZDII, ZDI i MDD wykazała, że występują one znacznie rzadziej w ZDII niż w ZDI i występowały niemal wyłącznie w postaci hipomanii, a nie w manii. Wskaźniki zmiany fazy były niskie nawet w przypadku monoterapii lekami przeciwdepresyjnymi, także w przypadku leków przeciwdepresyjnych powiązanych z dużą częstością zmiany fazy w ZDI (leki trójpierścieniowe, wenlafaksyna). Raport grupy zadaniowej ISBD zajmującej się lekami przeciwdepresyjnymi wykazał również, że ich stosunek korzyści do ryzyka był bardziej korzystny w przypadku ZDII.
Kwestia skuteczności jest mniej jasna z powodu ograniczonych dowodów. Badania RCT wykazały, że monoterapia sertraliną jest tak samo skuteczna jak leczenie litem oraz połączeniem litu z sertraliną, a monoterapia wenlafaksyną była skuteczniejsza od litu, co jest wystarczające aby przyznać tym lekom 2 poziom dowodów. W RCT obejmującym pacjentów z ZDI i ZDII bupropion wykazał się równą skutecznością jak sertralina i wenlafaksyna. Dane z badań otwartych wskazują również na skuteczność fluoksetyny, a dostępne są dane dotyczące leczenia podtrzymującego wenlafaksyną i fluoksetyną w zapobieganiu nawrotom. Te pozytywne wyniki należy zestawić z faktem, że paroksetyna i bupropion nie okazały się lepsze od placebo w leczeniu ostrej depresji u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki stabilizujące nastrój. Co więcej, należy pamiętać, że 1) nie ma badań ostrej fazy kontrolowanych placebo dotyczących monoterapii lekami przeciwdepresyjnymi w ZDII, 2) wiele leków przeciwdepresyjnych w ogóle nie zostało przebadanych (i nie uważamy, aby uzasadnione było ekstrapolowanie pozytywnych wyników dotyczących sertraliny/wenlafaksyny – lub negatywnych wyników dotyczących paroksetyny/bupropionu – na „leki przeciwdepresyjne” ogólnie), 3) w istniejących badaniach uczestniczyły osoby z czystą (nie-mieszaną) depresją, a ich skuteczność/bezpieczeństwo w szerszym spektrum pacjentów z ZDII jest niejasne; 4) wiele z istniejących badań ma istotne słabości, w tym jedną lub więcej z następujących: niskie dawki leków przeciwdepresyjnych; dawkowanie subterapeutyczne leków porównawczych; brak replikacji.
Wszystko to sprawia, że szczególnie trudno jest sformułować oparte na dowodach zalecenia dotyczące leków przeciwdepresyjnych w ZDII. Ograniczyliśmy nasze zalecenia do konkretnych leków, które zostały przebadane i zalecamy monoterapię bupropionem, sertraliną i wenlafaksyną jako leczenie drugiego rzutu, a fluoksetyną jako leczenie trzeciego rzutu. Ponadto zalecamy, aby wszelkie leki przeciwdepresyjne, zwłaszcza w monoterapii, były zarezerwowane dla pacjentów z czystą depresją i unikać ich stosowania u osób z objawami mieszanymi lub z wywiadem hipomanii wywołanej lekiem przeciwdepresyjnym. Nie jest jasne, czy należy unikać leków przeciwdepresyjnych u pacjentów z szybką zmianą faz, ponieważ niektóre badania wskazują na gorsze wyniki leczenia u pacjentów z szybką zmianą faz, a inne nie. Pacjenci, którym przepisano leki przeciwdepresyjne, muszą być edukowani w zakresie wczesnych objawów ostrzegawczych zwiastujących hipomanię i uważnie monitorowani pod kątem ich występowania. Wreszcie istnieje pilna potrzeba dalszych badań nad innymi lekami przeciwdepresyjnymi w ZDII, zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej.
Rycina 6 Leki przeciwdepresyjne na depresję dwubiegunową typu II: Jaka jest ich rola?
ZDI, Zaburzenie Dwubiegunowe typu I; ZDII, Zaburzenie Dwubiegunowe typu II; ISBD, Międzynarodowe Towarzystwo Zaburzeń Dwubiegunowych; MDD Większe Zaburzenie Depresyjne; RCT, randomizowane badanie kontrolowane
Dlaczego lamotrygina jest zalecana jako leczenie drugiego rzutu w leczeniu depresji dwubiegunowej typu II?
Pogodzenie sprzecznych danych
Monoterapię lamotryginą badano w dwóch badaniach w depresji ZDII: w jednym, w którym 221 pacjentów ZDII otrzymywało 200 mg/dobę lub placebo przez 8 tygodni, i w drugim, w którym 206 pacjentów ZDI lub ZDII (N = 84 z ZDII) otrzymywało 100-400 mg/dobę przez 10 tygodni. Oba dały wynik negatywny. Metaanaliza potwierdziła, że lamotrygina nie była skuteczniejsza od placebo w leczeniu depresji ZDII, choć wyodrębniła się od placebo w leczeniu ZDI. Kilka niedociągnięć metodologicznych prawdopodobnie spowodowało, że badania niedoszacowały skuteczności leku, w tym: 1) powolne zwiększanie dawki, przez co pacjenci przyjmowali dawkę docelową przez krótki czas, 2) dawka docelowa była niższa od tej, która jest często stosowana w praktyce klinicznej i w badaniach zakończonych powodzeniem nad leczeniem podtrzymującym oraz 3) wyższe wskaźniki odpowiedzi na placebo. Dla kontrastu, badanie RCT z pojedynczą ślepą próbą ze stosunkowo dużą dawką (końcowa dawka maksymalna = 300mg) i dłuższym czasem trwania (16 tygodni) wykazało, że monoterapia lamotryginą była tak samo skuteczna jak odpowiednio dawkowany lit (średnie końcowe stężenie w surowicy = 1,1 mEq/l ) u N = 98 pacjentów z ZDII. Dwa duże badania RCT w ZDI+ZDII oraz 12-tygodniowe badanie otwarte u pacjentów z ZDI+ZDII+ZDNOI również wykazały skuteczność wspomagającej lamotryginy, ale nie przedstawiono oddzielnych wyników dla ZDII. Wreszcie lamotrygina wykazuje znaczącą skuteczność w zapobieganiu nawrotom depresji w ZDI i ZDII. Biorąc pod uwagę wszystkie te czynniki, zalecamy lamotryginę jako leczenie drugiego rzutu, zwłaszcza u pacjentów, którzy mogą tolerować powolne zwiększanie dawki i opóźniony efekt.
Rycina 7 Lamotrygina jako lek drugiego rzutu w depresji dwubiegunowej typu II: Podsumowanie dowodów.
ZDI, Zaburzenie Dwubiegunowe typu I; ZDII, Zaburzenie Dwubiegunowe typu II; RCT, randomizowane badanie kontrolowane
Trzeci rzut
Do opcji trzeciego rzutu zalicza się monoterapię walproinianami (poziom 4), fluoksetyną (głównie u pacjentów z czystą depresją) (poziom 3), tranylcyprominą (poziom 3) lub zyprazydonem (wyłącznie u pacjentów z depresją i hipomanią mieszaną) (poziom 3). Można również rozważyć leczenie wspomagające agomelatyną (poziom 4), bupropionem (poziom 4), kwasem eikozapentaenowym (EPA) (poziom 4), N-acetylocysteiną (poziom 4), pramipeksolem (poziom 3) lub hormonami tarczycy (poziom 4).
Dożylna ketamina (poziom 3) charakteryzuje się szybkim początkiem działania i można ją rozważyć u pacjentów opornych na leczenie pierwszego i drugiego rzutu, a także u pacjentów wymagających szybkiej odpowiedzi.
Brak konkretnych zaleceń/środki lecznicze wymagające dalszych badań
Wiele środków leczniczych nie ma wystarczających danych, aby uzasadnić konkretne zalecenia w leczeniu depresji ZDII, w tym elektrostymulacji przezczaszkowej (CES), dekstrometorfanu + chinidyny, terapii światłem, lisdeksamfetaminy (w leczeniu wspomagającym), olanzapiny, pioglitazonu, potencjalizacji pregnenolonem, celekoksybu, lewetyracetamu, S-adenozylometioniny, acetylo-L-karnityny + kwasu alfa-liponowego, potencjalizacji modafinilem, rTMS i memantyny.
Niezalecane
Na podstawie negatywnych danych z badań kontrolowanych placebo nie zalecamy paroksetyny (poziom 2 negatywny).
6.2.3 Leczenie podtrzymujące
Leczenie podtrzymujące jest ważne, aby zapobiegać nawrotom, zmniejszać objawy subsyndromalne i poprawiać jakość życia. Podobnie jak w przypadku ZDI, wybór środka powinien być oparty na leczeniu w fazie ostrej. Zalecane środki i ich dowody naukowe wymieniono w Tabeli 20.
Tabela 20. Siła dowodów i zalecenia dotyczące leczenia podtrzymującego Zaburzenia Dwubiegunowego typu II
Rekomendacje | Środek leczniczy | Poziom dowodów |
| Pierwszy rzut | Kwetiapina | Poziom 1 |
| Lit | Poziom 2 | |
| Lamotrygina | Poziom 2 | |
| Drugi rzut | Wenlafaksyna | Poziom 2 |
| Trzeci rzut | Karbamazepina | Poziom 3 |
| Walproiniany | Poziom 3 | |
| Escitalopram | Poziom 3 | |
| Fluoksetyna | Poziom 3 | |
| Inne leki przeciwdepresyjne | Poziom 3 | |
| Risperidon ª | Poziom 4 |
ª Głównie w celu zapobiegania hipomanii.
Pierwszy rzut
Monoterapia kwetiapiną (poziom 1), litem (poziom 2) i lamotryginą (poziom 2) to opcje pierwszego rzutu.
Kwetiapina. W dwóch 52-tygodniowych badaniach dotyczących leczenia podtrzymującego u pacjentów z ZDII, u których uzyskano remisję depresji podczas monoterapii kwetiapiną, leczenie to kontynuowano lub zamieniono na placebo. Zbiorcza analiza wykazała, że u pacjentów leczonych kwetiapiną czas do nawrotu jakiegokolwiek epizodu nastroju (współczynnik ryzyka [HR] 0,33, czy też zmniejszenie ryzyka nawrotu o 67%) oraz do depresji (HR 0,28 czy też zmniejszenie ryzyka nawrotu 72%). Czas do nawrotu hipomanii nie był znacząco dłuższy (HR 0,65, czy też 35% redukcja ryzyka). To ostatnie stwierdzenie może mieć związek z wyjściowo niską częstością hipomanii, która wystąpiła jedynie u 10% wszystkich uczestników badania. Kwetiapina była co najmniej tak samo skuteczna w ZDII, jak w ZDI, w przypadku których redukcja ryzyka wyniosła 42% w przypadku jakiegokolwiek nawrotu, 48% dla depresji i 30% dla manii. Wspomagające leczenie kwetiapiną było również badane w 6-miesięcznym badaniu z pojedynczą ślepą próbą, w którym losowo przydzielano pacjentów z ZDI lub ZDII do dodania litu lub kwetiapiny do dotychczasowego leczenia. Były one równie skuteczne w zapobieganiu nawrotom. Wyniki nie zostały przedstawione osobno dla ZDII, ale pacjenci z ZDII lepiej reagowali na oba rodzaje leczenia niż pacjenci z ZDI.
Lit. W trzech kontrolowanych placebo badaniach RCT przeprowadzonych w latach 70. i 80. XX wieku (czas trwania = 11–25 miesięcy) lit zmniejszał częstość i (lub) nasilenie epizodów hipomaniakalnych i depresyjnych. Poziom litu w surowicy wynosił 0,8–1,2 mEq/l. Wiele badań z aktywnym komparatorem również potwierdza działanie litu. Jak wspomniano powyżej, lit był tak samo skuteczny jak kwetiapina w zapobieganiu nawrotom w 6-miesięcznym badaniu z pojedynczą ślepą próbą. 20-miesięczne badanie porównujące lit i walproiniany w leczeniu ZDI + ZDII z szybką zmianą faz wykazało, że oba leki są równie skuteczne w zapobieganiu nawrotom. Autorzy zauważyli, że wyniki były podobne dla ZDII i ZDI, ale poza tym wyników nie podano oddzielnie dla ZDII. W 2,5-letnim badaniu obejmującym ZDII + ZD NOI lit i karbamazepina były równie skuteczne w przypadku większości wyników, chociaż przewaga liczbowa faworyzowała karbamazepinę w ograniczaniu nawrotów klinicznych i subklinicznych. Dla kontrastu, bezpośrednie porównania z lekami przeciwdepresyjnymi (omówione poniżej) wykazały, że lit nie był tak skuteczny w zapobieganiu nawrotom depresji jak fluoksetyna czy wenlafaksyna. Można to wyjaśnić tym, że średnie poziomy litu w obu badaniach wynosiły 0,7 mEq/l, przy czym badanie z fluoksetyną zostało rozszerzone także o osoby odpoqwiadające na fluoksetynę.
Długoterminowe dane naturalistyczne również dostarczają mocnych dowodów na skuteczność litu. W 6-letnim badaniu pacjentów z ZDI lub ZDII (39% z ZDII) lit skrócił czas w hipomanii/manii o 61%, a czas w depresji o 53% w całej próbie, w porównaniu z okresem przed włączeniem litu. Autorzy zauważyli, że odsetek czasu, w którym występowały objawy nastroju, był istotnie niższy w przypadku ZDII niż w przypadku ZDI.
Lamotrygina. W 6-miesięcznym badaniu RCT kontrolowanym placebo dotyczącym lamotryginy w monoterapii u pacjentów ZDI + ZDII z szybką zmianą faz analiza post hoc wykazała, że znacznie większa liczba pacjentów leczonych lamotryginą niż otrzymujących placebo z ZDII pozostawała stabilna bez nawrotu jakiegokolwiek epizodu zaburzeń nastroju, chociaż lamotrygina nie była lepsza od placebo w ZDI. W dużym 52-tygodniowym badaniu RCT obejmującym ZDI + ZDII, wspomagająca lamotrygina była skuteczniejsza od placebo pod względem poprawy nasilenia depresji i współczynnika remisji. Jednakże wyników nie przedstawiono oddzielnie dla ZDII. Otwarte badania kliniczne i retrospektywne przeglądy wykresów również potwierdzają skuteczność lamotryginy.
Drugi rzut
Monoterapie wenlafaksyną (poziom 2) lub fluoksetyną (poziom 3) stanowią opcje drugiego rzutu.
Wenlafaksyna. W małym, 6-miesięcznym badaniu RCT u pacjentów z ZDII, u którzy szybko odpowiedzieli na wenlafaksynę lub lit bez zmiany fazy na hipomaniakalną, zaobserwowano trend ku mniejszemu odsetkowi nawrotów depresji u pacjentów leczonych wenlafaksyną. Co więcej, wskaźnik utrzymującej się odpowiedzi był znacznie większy u osób kontynuujących leczenie wenlafaksyną w porównaniu z pacjentami kontynuującymi leczenie litem. W żadnej grupie nie wystąpiły epizody hipomaniakalne.
Fluoksetyna. W 50-tygodniowym badaniu RCT średni czas do nawrotu depresji był istotnie dłuższy w przypadku stosowania fluoksetyny niż dla litu lub placebo. Pacjenci odpowiedzieli szybko na fluoksetynę w otwartej próbie, dzięki czemu próba została wzbogacona pod kątem odpowiedzi na fluoksetynę. Epizody hipomaniakalne występowały z podobnie niską częstością we wszystkich trzech grupach. W odrębnym, niewielkim, 6-miesięcznym badaniu kontrolowanym placebo zaobserwowano statystyczną tendencję do niższej częstości nawrotów w grupie fluoksetyny w porównaniu z placebo. Wreszcie analiza post hoc dużego, 12-miesięcznego badania kontrolowanego placebo wykazała, że wskaźniki odpowiedzi na fluoksetynę były podobne u pacjentów z ZDII i MDD. Nie podano jednak, czy fluoksetyna była lepsza od placebo w ZDII.
Trzeci rzut
Walproiniany (poziom 4), karbamazepina (poziom 3), escitalopram (poziom 3), inne leki przeciwdepresyjne (poziom 3) i risperidon (głównie w zapobieganiu hipomanii) (poziom 4) można rozważyć jako opcje trzeciego rzutu.
6.2.3 Brak konkretnych zaleceń/środki lecznicze wymagające dalszych badań
Nie ma wystarczających danych, aby wydać zalecenia dotyczące olanzapiny.
Objaśnienia skrótów
CANMAT – Kanadyjska Organizacja Leczenia Nastroju i Lęku (The Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments)
CES – Elektrostymulacja Przezczaszkowa (Cranial Electrotherapy Stimulation)
EW – terapia elektrowstrząsowa (zabiegi EW)
ISBD – Międzynarodowe Towarzystwo Zaburzeń Dwubiegunowych (The International Society for Bipolar Disorders)
MDD – Większe Zaburzenie Depresyjne (Major Depressive Disorder)
RCT – Randomizowane Kontrolowane Badania/Badania (Randomized Controlled Trials)
ZD – Zaburzenia Dwubiegunowe
ZDI – Zaburzenie Dwubiegunowe typu I
ZDII – Zaburzenie Dwubiegunowe typu II
ZD NOI- Zaburzenia Dwubiegunowe nieokreślone inaczej